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In questo secondo episodio della saga dell'Uomo Ragno, il giovane Peter Parker si è trasferito a New York dove si mantiene agli studi con piccoli lavoretti, come il Pizza Express e il fotografo free-lance per il Daily Bugle.
Il suo amico Harry Osborn ha ereditato dal padre Norman (morto nel primo episodio nei panni del supercriminale Goblin) il pallino per il business della ricerca scientifica e finanzia il quasi premio Nobel dottor Otto Octavius nella ricerca sulla fusione a freddo. Mary Jane, l'amica del cuore di Peter anche lei a New York, tenta invece la strada del successo recitando in teatro e, vista l'indecisione di Peter a impegnarsi sentimentalmente, progetta un matrimonio con il pilota aerospaziale John Jameson, figlio del direttore del Daily Bugle J. Jonah Jameson.
Tutto procede molto ordinariamente fino a che in seguito ad un incidente nel mezzo di una dimostrazione scientifica, alla quale assistono Peter ed Harry, il dottor Octavius rimane prigioniero di quattro bracci meccanici collegati tramite un complesso sistema neurale alla sua mente. L'incidente ha conseguenze gravissime sulla psiche del dottore, come si desume dalla strage da lui compiuta degli infermieri che cercano di rimuovere le sue protesi biomeccaniche. Nel giro di poco tempo i tentacoli, non più tenuti a freno da uno speciale chip inibitore (distrutto nell'incidente), assumono il controllo del cervello del dottore, che diventa il supercriminale Doctor Octopus. Scappa dalla città e si rifugia su una palafitta abbandonata nel porto di New York e decide di rapinare la banca della città per avere i soldi che userà per ricostruire il suo macchinario scientifico. La rapina procede bene, ma interviene Spider-man che nonostante abbia la vittoria in pugno, si fa scappare Doc Ock (che è il suo nome dato dai giornali) che fugge con molti milioni. Intanto Spider-man ha dei problemi con i suoi superpoteri, che continuano a scomparire e ricomparire, perciò decide di buttare via il suo costume e di non essere più un supereroe. Anche senza poteri, salva una bambina da un incendio, rischiando la vita mentre il Daily Bugle trova il suo costume appendendolo come un trofeo.