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Nell'anno 2003, la Dott.ssa Serena Kogan (Helena Bonham Carter)
della Cyberdyne Systems, convince un uomo condannato a morte (e
pentitosi di aver ucciso suo fratello e due poliziotti) di nome Marcus
Wright (Sam Worthington) a firmare un contratto con questa società e donare il suo corpo alla scienza, prima della sua esecuzione. Un anno più tardi, Skynet
viene attivato, e riconoscendo gli umani come minaccia, provoca una
guerra nucleare che ha inizio nel "Giorno del Giudizio". Nel 2018, John Connor (Christian Bale),
insieme alla Resistenza, decide di attaccare una base di Skynet. Qui
John scopre enormi celle in cui vi sono dei prigionieri, e alcuni
progetti per un nuovo modello di Terminator, che implementa l'uso di
tessuti umani; tuttavia l'area viene fatta saltare, e John è l'unico
sopravvissuto. Nel frattempo, Marcus, rinchiuso anch'egli e riuscito a
scappare dalla base, procede a piedi verso Los Angeles.