Dopo aver raggiunto l'età di quarant'anni, regista Guido Contini (Daniel Day-Lewis) è di fronte a una crisi di mezza età che sta soffocando la sua creatività e lo conduce in una serie di complicate coinvolgimenti romantici. Mentre lotta per completare il suo ultimo film, è costretto a bilanciare le numerose donne formativo nella sua vita, tra cui sua moglie (Marion Cotillard), la sua amante (Penélope Cruz), la sua musa stella del cinema (Nicole Kidman), la sua confidente e costume designer (Judi Dench), un giornalista americano di moda (Kate Hudson), la puttana dalla sua giovinezza (Stacy Ferguson) e sua madre (Sophia Loren).
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